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除菌过滤工艺及系统设计

标签: 折叠滤芯

过滤工艺的设计

1、除菌过滤

药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时,应审核供应商提供的验证文件和质量证书,确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理,例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。

  • 过滤工艺设计时,应根据待过滤介质属性及工艺目的,选择合适的过滤器并确定过程参数:对于除菌过滤来说,什么是合适的过滤器呢?法规要求:除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米(更小孔径或相同过滤效力)的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
  • 对无菌药品生产的全过程进行微生物控制,避免微生物污染。最终除菌过滤前,待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml:这条明确了过滤前,待过滤介质的微生物水平,如果达不到这个要求,需要先通过预过滤降低微生物负荷,才能进行除菌过滤。

 

2、过滤工艺设计需考虑的点

过滤器材质 选择过滤器材质时,应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维,严禁使用含有石棉的过滤器。 过滤膜的化学兼容性是指其在接触液体时可能发生的变形、溶解、析出或强度改变等情况。在过滤典型的水溶液时,这种情况较少发生。但在极端pH或有机溶剂存在的情况下,可能发生类似的情况。
过滤面积 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升;过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 通常情况下,在选择合适的过滤装置前需要进行Vmax小试实验以确定过滤膜面积。但进行某些非堵塞性水样液体的过滤(如某些大输液和缓冲液)时,可简单采用供应商提供的压力流速曲线进行过滤面积和过滤装置的选择。设置一定的安全系数以保证过滤过程顺利进行。
过滤系统结构 应注意过滤系统结构的合理性,避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。 不同过滤器接口内径大小不同,在一定流速下的压差也会有较大差异。另外,过滤方向不同的过滤器压差也会有差异。
过滤器参数 选择过滤器时,应根据实际工艺要求,确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数,并确认这些参数是否在可承受范围内。 这条规定了除菌过滤工艺必须明确过滤工艺的相关参数,这些参数的确定需要进行工艺验证,详情可见上期《除菌过滤技术及应用指南》要点解读之除菌过滤验证

 

过滤系统的设计

1、序列过滤

通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式,统称为序列过滤:由预过滤器和除菌过滤器(在这里也可以成为终端过滤器)组成。这种组合多用于可最终灭菌产品。预过滤器可以使用大孔径的膜滤芯或PP滤芯)另一种序列过滤系统是指在过滤工艺中经过验证需要一系列(两个或以上)的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统,那么这一系列的过滤器被认为是一个除菌单元,在使用后必须全部通过完整性测试。过滤器使用后,除菌过滤器必须全部通过完整性测试。

常见序列过滤

 

2、冗余过滤

序列过滤系统中,如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器,并且确保两个过滤器之间无菌,以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml,这种情况下称为冗余过滤系统。冗余过滤系统中,接近灌装点的过滤器称为主过滤器,其前端的过滤器则称为冗余过滤器。由两级除菌级过滤器串联组成。多用于非最终灭菌产品。两级除菌级过滤器都是经过验证的,每级滤芯都可以单独起到除菌过滤的效果。

常见冗余过滤

 

3、过滤系统设计需考虑的点

  1. 过滤器位置设计时应该考虑有菌气体或液体的释放,并且根据产品批量、管路长短、安装和灭菌方便性等,确认过滤器安装的区域和位置。(解读:为了防止在高风险区域释放有菌气体或液体,除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区域外。而第二级过滤器可根据产品批量大小、管路长短、灭菌和安装方便性等,安置在C级,或B级,或A级区。)
  2. 应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的微生物污染风险。过滤器灭菌后,接触其下游系统的气体和冲洗液体必须是无菌的。
  3. 应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时,应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题,从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。采用离线方法灭菌时,应充分考虑转移和安装过程的风险。

 

4、一次性过滤系统设计需考虑的点

  1. 需进行使用前完整性测试或预冲洗
  2. 上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能提供足够的空间进行排气排水
  3. 如果使用一次性无菌连接装置,应有文件证明不会有微生物进入污染的风险

 

5、注意事项

  1. 在设计除菌过滤系统时,应充分认识除菌过滤工艺的局限性。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除,可采用热处理等方法来弥补除菌过滤的不足。(解读:在设计除菌过滤系统时,应充分认识除菌过滤工艺的局限性,比如不能将病毒和支原体全部滤除)
  2. 冗余过滤系统使用后,如果主过滤器完整性测试通过,则冗余过滤器不需要进行完整性测试;如果主过滤器完整性测试失败,冗余过滤器必须通过完整性测试。(解读:过滤器使用后,只需对后端的滤芯进行完整性测试。只有在后端滤芯完整性测试失败的情况下才需要对前端滤芯进行完整性测试。其目的是为了避免滤芯完整性失败导致的整批次药品损失。)

 

序列过滤VS冗余过滤

以下情况,除菌过滤工艺被认为是冗余过滤:

  • 两个过滤器都是除菌级过滤器
  • 两个过滤器之间的流体流道是无菌的
  • 到达第一级过滤器前的料液生物负荷小于10cfu/100ml
  • 两个过滤器应可以分别进行完整性测试

 

冗余过滤器是法规必须要求吗?

  • CFDA要求:尽可能采取措施降低过滤除菌的风险,例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器,最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。
  • FDA要求:Use of redundant sterilizing filters should be considered in many cases.
  • 欧盟要求:A second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable.

由上可见,冗余过滤是一种降低风险的设计方式,是法规建议而并不是要求。企业应根据风险评估确定是否需要冗余过滤,建议加入冗余过滤。从现状来看,在新车间设计时,冗余过滤已成为标配。

 

参考文献:
[1]《药品生产质量管理规范》(2010年修订)及附录
[2] PDA Technical Report No.40, Sterilizing Filtration of Gases.
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Sterilizing Filtration of Liquids.
[4] USFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice, 2004.
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008.
[6] http://www.dr-techgz.com.cn/Article-100717.html
[7] 国家药品监督管理局《除菌过滤技术及应用指南》(2018.10)

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