《除菌过滤技术及应用指南》之除菌过滤验证

PTFE除菌滤芯

除菌级(PES)囊式滤芯

概述

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注意事项

除菌过滤验证包含以下2类，由于除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，因此应独立完成。

1、除菌过滤器本身的性能确认：除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成。

2、过滤工艺验证：除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构（例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件。

不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持。

2、如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行。这是因为有可能成膜工艺不同，添加剂不同，膜的结构可能并不完全相同。

目的

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注意事项

模拟实际生产过滤工艺中的最差条件（解读：过滤温度相对越高，过滤时间越长，批量越大，压差越高越是最差条件），过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。

在进行细菌截留试验测试前，活度实验（生存性实验），确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战方法。

1、应先获得最差条件下的可提取物数据，将其用于药品的安全性评估。可提取物反映了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物试验，可提取物的测试和评估都非常重要。（解读：可提取物是一定要做的，浸出物可以根据可提取物的测试和评估其风险，如果当风险不可忽略时，浸出物的测试也是不可避免的。）

2、用于测试的模型溶剂应能够模拟实际的药品处方，同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH值、极性或离子强度等。（解读：根据配方中的理化性质(pH，有机溶质/溶剂)和占比选择模型溶剂，通常所选模型溶剂提取能力比实际配方更强。）

3、使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平。（解读：可提取物的检测影响因素比较多，平行对比测试的条件需要保持一致。）

4、可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。用于试验的过滤器尽量不进行预冲洗。

5、可提取物和浸出物的检测需要采用定性和定量结合的方法。

6、在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。

化学兼容性试验的研究目的

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注意事项

用来评估在特定工艺条件下，待过滤介质对过滤装置的化学影响

1、化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。（解读：除了滤膜，其外壳骨架、密封圈、支撑导流层均需要考虑。）
2、应考虑率最差工艺条件（过滤流速、接触时间和温度等）。

3、化学兼容性试验检测项目一般包括：过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认等。

描述

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1、待过滤介质中的某些成分粘附在滤器上的过程，可能影响待过滤介质的组成和浓度。（解读：吸附实验的目的就是考察滤膜或滤芯是否会带走药液中的关键成分，从而影响最终产品的质量。）
2、过滤器中吸附性的材料包括滤膜、外壳和支撑性材料。流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。（解读：通常情况下，吸附实验通常分两个阶段，第一阶段是在实验室缩小规模下来确认过滤器对介质的吸附程度，第二阶段是在放大或者生产规模下做进一步确认。）

概述

流程

1. 1、应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。
   2、如果采用的润湿介质为药液，则应进行产品相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。
   3、实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性试验的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测产品起泡点或者产品扩散流的趋势，作为验证的一部分。

   解读：完整性测试不同法规要求见下表格：

完成过滤工艺的验证之后，还应当定期评估产品性质和工艺条件，以确定是否需要进行再验证。

至少（但不限于）对以下内容进行评估，以决定是否需要开展再验证：
1. 单位面积的流速高于已验证的流速
2. 过滤压差超过被验证压差
3. 过滤时间超过被验证的时间
4. 过滤面积不变的情况下提高过滤量
5. 过滤温度变化
6. 产品处方改变
7. 过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变
8. 过滤器生产商改变，过滤器生产工艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变